肝细胞再生
详述
我国是一个肝病大国。据保守估计,肝病人数高达4亿,其中乙肝病毒感染者约9300万,丙肝病毒感染者1300万,酒精性脂肪肝6000万,非酒精性脂肪肝2亿。庞大的患者基数,严重降低了我国人口素质、增加了国家经济负担,制约着我国向发达国家行列迈进的步伐。彻底改善我国肝病现状成为人民公仆迫切想解决的问题,通过加大肝病基础研究与新药研发的支持力度,这使得我国成为当今世界肝病研究与进展最活跃的国家之一。原代肝细胞作为一种细胞模型,在肝病基础研究与新药研发中发挥着无可替代的作用。同时,原代肝细胞作为一种肝功能生命载体,在肝细胞移植、生物人工肝以及肝脏器官3D打印等医疗领域具有重要的应用价值。
原代肝细胞是指从机体内取出后立即培养的肝细胞,相对于传统肝癌或者永生化细胞系,具有高度分化的特性,最接近体内真实的细胞环境,是肝脏代谢、肝脏疾病、肝炎病毒等领域的“金标准”细胞模型。FDA及CFDA规定,在《药物非临床药代动力学研究的技术指导原则》中,明确了人原代肝细胞及其附属产品在药物研发当中的重要性。原代肝细胞,具有完整的药物吸收与代谢体系,包括药物转运(如NTCP)、毒性(如MPR2等)、代谢(如CYP450系列酶)相关的酶,最能反映细胞对药物的真实反应。特别是,不同人种的药物代谢相关基因表达水平差异极大,研发针对中国人的药物需要具有中国遗传背景的原代肝细胞,以获得准确的药物安全性数据。因此,原代肝细胞及其附属产品作为新药研发过程中的刚需,助力于我国生物医药的快速发展。
人原代肝细胞是肝功能最小的生命单位,具有重要的临床应用价值。原代肝细胞主要包括三个临床应用场景。场景一:原位肝移植等待供体肝的“生命搭桥”,每年我国约有40万病人需要进行肝移植,实际实施肝移植的病人仅约4000例,约90%的病人在等待供体肝的过程中死去;通过肝细胞移植可以有效地延长病人的等待时间,直到成功进行肝移植。场景二:我国每年新发急慢性肝衰病例超过100万例,大部分病人依赖传统的人工肝,治疗效果差,多发死亡病例;利用原代肝细胞制备成“生物人工肝”,与体内肝细胞的生理功能最接近,治疗效果理论上更好,有望迭代传统人工肝。场景三:通过肝细胞会输治疗肝脏代谢遗传病;中国人口基数大,肝脏代谢遗传病种类繁多,包括A 尿素循环的先天缺陷(致命,发病率1:3万至1:10万)、Crigler–Najjar综合征I型(致命, 1:10万)、糖原贮积病Ⅰ型(可致死,1:10万至1:30万)、因子VII缺乏[症](凝血异常,极少见)、家族性高胆固醇血症(心血管疾病,发病率高达1/ 500)、遗传性酪氨酸血症I型,FAH 基因缺陷所致(肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC),发病6.7:10万)等等。在国外,利用原代肝细胞进行肝移植生命搭桥、治疗急慢性肝功能衰竭、治疗肝脏遗传代谢病是成熟的治疗手段,国内仅解放军302医院做过并报道了相关临床试验,绝大部分病例都显示肝细胞移植的安全性和有效性。
基于FAH基因缺陷大鼠模型的人肝细胞扩增技术是解决人原代肝细胞来源问题的必要手段。目前,人原代肝细胞主要来源于人体捐献材料、手术切除肝组织等。由于亚洲文化差异、医学伦理、法律法规等问题,人原代肝细胞的获取存很大的难度。本项目拟开发的技术有望彻底解决人原代肝细胞来源问题,规避严重的医学伦理问题。基于动物模型的人肝细胞扩增或再生技术是人原代肝细胞标准化生产的重要途径。人原代肝细胞具有较大的批次差异,特别是药物代谢相关的CYP基因,人种差异上十倍,个体差异可达千倍,因此用于药物代谢测试的人原代肝细胞需要多个供体混合在一起。尽管这样,当某些批次的人原代肝细胞用完之后,任然需要新的批次的混合细胞,新的批次混合的肝细胞相较于上一批次的细胞存在无法避免的较大差异。基于FAH基因缺陷大鼠模型的人肝细胞扩增技术,理论上可以获得源源不断的人肝细胞供应,多个供体的人原代肝细胞可以混合移植或者单独移植,从而建立标准的、稳定的人原代肝细胞产品,有望成为行业内的“行业标准”。
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